“Hoe weet je het zeker?” Deze netelige vraag wordt in How Do You Know, de nieuwe komedie met Reese Witherspoon, Owen Wilson, Paul Rudd, en Jack Nicholson, geschreven en geregisseerd door James L. Brooks, op eigentijdse en romantische wijze benaderd
Het leven van Lisa (Witherspoon) heeft van kinds af aan volledig in het teken gestaan van haar sportcarrière. Wanneer ze haar plek in haar team verliest, raakt ze alles kwijt wat ze ooit heeft gehad. Ze heeft geen idee wat ze moet doen en zo struikelt ze het gewone leven binnen. Dan krijgt ze een affaire met Matty (Wilson). Hij is niet alleen honkbalpitcher in de Major League, maar ook een egocentrische vrouwenverslinder – een soort narcist met een erecode. George (Rudd) is een keurige zakenman die een complexe relatie heeft met zijn vader Charles (Nicholson), die verandert wanneer George onterecht wordt beschuldigd van een financieel delict. Hoewel hij het risico loopt om in de gevangenis te belanden, zijn zijn eerlijkheid, integriteit en onverwoestbare optimisme waarschijnlijk het enige dat ervoor zorgt dat hij niet gek wordt.
Voordat Lisa’s relatie met Matty echt wortel schiet, ontmoeten zij en George elkaar op de ergste avond uit hun leven: zij is net uit haar team gezet en hij is er net in geluisd. Op het moment dat alles in elkaar dreigt te storten, ontdekken ze dat er ook in de slechtste situaties iets moois kan ontstaan.